TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) / ТРГ (Тиреотропин рилизинг гормон, тиролиберин)

Определение

TRH (Thyrotropin‑Releasing Hormone, тиреотропин‑рилизинг‑гормон, тиролиберин) — это эндогенный трипептид (L‑Glu–L‑His–L‑Pro‑NH₂), синтезируемый в гипоталамусе и играющий ключевую роль в регуляции гипоталамо‑гипофизарно‑щитовидной оси (ГГЩО). Классически TRH стимулирует секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина, однако современные исследования показали гораздо более широкий спектр его биологических действий.

TRH функционирует также как нейропептид, который участвует в модуляции настроения, внимания, когнитивных процессов, моторного контроля, болевой чувствительности и стресс‑ответа. Обладает выраженным нейропротекторным, антидепрессивным, противосудорожным и противоапоптотическим действием.

В клинической практике существует лекарственная форма TRH — протирелин, используемая как диагностическое средство для оценки реактивности гипофиза и состояния щитовидной железы. TRH активно исследуется в неврологии, психиатрии, геронтологии, терапии нейродегенеративных заболеваний.

История открытия и научный контекст

TRH (тиреотропин‑рилизинг‑гормон) стал одним из ключевых элементов ранней нейроэндокринологии. Его открытие стало одновременно подтверждением гипотезы о гормональной регуляции гипофиза и отправной точкой для последующих открытий всех гипоталамических рилизинг‑факторов.

1.1. Предпосылки поиска: формирование концепции «гипоталамических гормонов»

До середины XX века существовала лишь теоретическая модель, что гипофиз секретирует свои гормоны под контролем неизвестных веществ, поступающих из гипоталамуса по системе воротных сосудов. Убедительных доказательств не было: гормоны находились в крайне низких концентрациях, а методы выделения — примитивны.

Ситуация изменилась в 1950–1960‑х годах, когда:

• появилась возможность выделять микрограммы вещества из тонн биологической ткани;
• были совершенствованы методы высокоэффективной очистки;
• активно развивалась пептидная химия.

TRH стал первой молекулой, подтвердившей гипотезу о рилизинг‑гормонах.

1.2. Открытие TRH: грандиозная работа Шалли и Гийемена

В 1969–1970 годах две независимые группы — Роже Гийемен и Эндрю В. Шалли — одновременно выделили и расшифровали структуру TRH из гипоталамической ткани овец и свиней. Работу осложняло то, что на 1 тонну гипоталамической ткани приходилось лишь несколько миллиграммов очищенного пептида.

Ключевые этапы открытия:

1. Ультратонны биоматериала перерабатывались методом кислотной экстракции.
2. Применялись новые методы гель‑фильтрации, ионообменной хроматографии и тонкослойной хроматографии.
3. После очистки был определён аминокислотный состав: глутаминовая кислота — гистидин — пролин‑амид.
4. Синтезированный TRH воспроизводил действие натурального — доказательство корректности структуры.

За открытие TRH, GnRH и формирование новой области науки Гийемен и Шалли получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине (1977).

TRH стал первым полностью расшифрованным гипоталамическим гормоном, заложив основу для открытия всех остальных releasing factors (CRH, GHRH, GnRH и др.).

1.3. Ранняя физиология: TRH как центральный регулятор ГГЩО

После определения структуры началась интенсивная работа по изучению его функций:

• подтверждено стимуляция TRH секреции ТТГ гипофизом;
• открыт эффект повышения пролактина;
• обнаружено, что TRH действует на множество областей ЦНС, выходя далеко за рамки эндокринной регуляции.

Это стало фундаментом новой парадигмы: одни и те же молекулы могут быть одновременно гормонами, нейропептидами и модуляторами поведения.

1.4. Расширение научного интереса: от эндокринологии к нейронаукам

В 1980–2000‑х исследования TRH сместились в сторону ЦНС:

• выявлены антидепрессивные эффекты;
• обнаружены противосудорожные свойства;
• показан нейропротекторный потенциал при гипоксии, ишемии, травме мозга;
• изучены вегетативные и поведенческие эффекты.

TRH стал модельным нейропептидом, который связывает нейробиологию, гормонологию, психиатрию и геронтологию.

1.5. Текущие направления исследований

Современные научные направления включают:

• использование TRH‑аналогов при депрессии, устойчивой к лечению;
• терапию атаксий, деменции, моторных нарушений;
• защиту мозга при травме, инсульте, нейротоксичности;
• диагностику гипотиреоза, вторичной недостаточности гипофиза;
• изучение TRH‑сигнальных путей в иммунной системе и энергетическом обмене.

TRH перестал рассматриваться как «малый трипептид, управляющий ТТГ». Сейчас он воспринимается как многофункциональная молекула, вовлечённая в десятки физиологических процессов.

Основные источники:

1. Schally A.V., et al. "Isolation and structure of hypothalamic thyrotropin‑releasing hormone." Journal of Biological Chemistry, 1969; 244(16): 4077–4088.
2. Burgus R., et al. "Primary structure of TRH." Proceedings of the National Academy of Sciences, 1970; 67(1): 247–252.
3. Nobel Prize in Physiology or Medicine 1977. Advanced information: Shally & Guillemin.
4. Jackson I.M.D. "Thyrotropin‑releasing hormone." New England Journal of Medicine, 1982; 306(3): 145–155.

Механизм действия

2.1. Структура TRH: сверхкороткий, но стабилизированный трипептид

TRH — один из самых коротких гормонов человека. Его аминокислотная последовательность:

pGlu–His–Pro–NH₂
(пироглутаминовая кислота — гистидин — пролин‑амид)

Две ключевые особенности делают его необычайно устойчивым:

1. N‑концевая циклизация в пироглутамат (pGlu) защищает пептид от аминопептидаз.
2. С‑концевое амидирование защищает от карбоксипептидаз.

Эти модификации обеспечивают:

• увеличенную биостабильность, несмотря на малый размер;
• высокую аффинность к рецептору TRHR;
• возможность функционировать как нейропептид.

2.2. Биосинтез и процессинг: от крупного предшественника к трипептиду

Хотя TRH — миниатюрная молекула, она образуется из большого белка‑предшественника:

• препро‑TRH (≈255 аминокислот), который содержит множественные повторяющиеся копии будущих TRH‑мотивов;
• далее он подвергается расщеплению в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи;
• полный процессинг включает:
  • протеолиз;
  • циклизацию N‑конца;
  • amidation α‑carboxamide на C‑конце.

TRH хранится в везикулах нейросекреторных клеток паравентрикулярного ядра гипоталамуса и высвобождается по принципу Ca²⁺‑зависимого экзоцитоза.

2.3. Рецептор TRHR: семейство GPCR класса А

Действие TRH осуществляется через специфический рецептор:

• TRHR (Thyrotropin‑Releasing Hormone Receptor) — GPCR, связанный с Gq/11‑белками;
• локализован:
  • в аденогипофизе;
  • в структурах ЦНС;
  • в желудочно‑кишечном тракте;
  • в сердечно‑сосудистой системе.

2.4. Каскад сигнализации TRH → TRHR → Gq → PLC → IP3/ДАГ

После связывания с TRHR запускаются следующие процессы:

1. Активация Gq/11.
2. Стимуляция фосфолипазы C (PLC).
3. Расщепление PIP2 → образование:
   • IP3, вызывающего высвобождение Ca²⁺;
   • DAG, активирующего протеинкиназу C (PKC).
4. Повышение внутриклеточного кальция → секреция гормонов.

Таким образом, TRH является классическим «Са²⁺‑мобилизующим» пептидом.

2.5. Нейромодуляторное действие в ЦНС

TRH действует не только в гипофизе.

В мозге он:

• повышает нейрональную возбудимость;
• модулирует глутаматергическую и GABA‑ергическую передачу;
• снижает апоптоз нейронов при гипоксии;
• улучшает нейропластичность.

Эти эффекты объясняют антидепрессивное и нейропротективное действие TRH и его синтетических аналогов (например, протирелина).

2.6. Экстрагипоталамические эффекты

TRH обнаруживается в:

• поджелудочной железе;
• желудочно‑кишечном тракте;
• сердце;
• иммунных тканях.

Отсюда дополнительные эффекты:

• влияние на метаболизм;
• участие в иммунной регуляции;
• влияние на симпатическую нервную систему;
• участие в стресс‑реакциях.

2.7. Перекрёстное действие: TRH как гормон + нейропептид + метаболический регулятор

TRH одновременно:

• запускает гипофизарную секрецию ТТГ;
• регулирует пролактин;
• действует в мозге как нейропептид;
• влияет на энергетический обмен и температуру тела;
• участвует в регуляции уровня бодрствования, настроения, моторики.

Это одна из самых «многоплатформенных» молекул в организме.

Основные источники:

1. Jackson I.M.D. "Thyrotropin‑releasing hormone: synthesis and structure." Endocrine Reviews, 1982; 3(2): 124–145.
2. Sun Y., et al. "TRH receptor signaling: mechanisms and physiology." Molecular Endocrinology, 2003; 17(11): 2041–2053.
3. Choi Y.-H., et al. "Processing of pro‑TRH and regulation of TRH biosynthesis." Journal of Molecular Endocrinology, 2015; 54(3): R61–R71.
4. Gary K.A., et al. "TRH in the CNS: neuromodulation and neuroprotection." Pharmacology & Therapeutics, 2003; 100(2): 213–226.

Доклинические исследования

3.1. Регуляция гипоталамо‑гипофизарно‑щитовидной оси (HPT axis)

3.1.1. Активация секреции ТТГ и пролактина

В большинстве доклинических моделей (крысы, мыши, овцы) TRH стабильно:

• повышает уровни тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме;
• провоцирует секрецию пролактина;
• усиливает экспрессию β‑субъединицы ТТГ в аденогипофизе;
• активирует тиреоидные клетки через вторичные механизмы.

3.1.2. Адаптивные реакции на холод

У грызунов TRH:

• увеличивает термогенез;
• повышает активность бурой жировой ткани;
• усиливает периферическое потребление кислорода.

Этот эффект связан с усилением тиреоидной оси — TRH → ТТГ → Т4/Т3 → UCP1‑опосредованное термогенное действие.

3.2. Нейропротективное действие

TRH является одним из наиболее изученных нейропептидных цитопротекторов.

3.2.1. Защита от гипоксии и ишемии

В моделях ишемического инсульта у крыс TRH:

• уменьшает размер инфаркта;
• снижает эксайтотоксичность глутамата;
• повышает выживаемость нейронов гиппокампа;
• стабилизирует мембранные потенциалы.

3.2.2. Противоапоптотическое действие

TRH подавляет каспазу‑3, повышает Bcl‑2 и снижает Bax, снижая апоптоз в нейронах при:

• механической травме мозга;
• нейротоксичности (биотоксиновые модели);
• старении.

3.2.3. Улучшение когнитивных функций

В моделях когнитивного дефицита TRH:

• улучшает обучение в Morris Water Maze;
• усиливает долговременную потенциацию (LTP);
• повышает концентрацию ацетилхолина в гиппокампе;
• снижает депрессивно‑подобное поведение в тестах Porsolt.

3.3. Антидепрессивное и поведенческое действие

TRH (а также его более стабильные аналоги, такие как taltirelin) демонстрирует выраженные антидепрессивные эффекты:

• уменьшение времени неподвижности в тесте принудительного плавания;
• нормализация поведения при хроническом стрессе;
• снижение реакции избегания.

Эффект возникает быстрее, чем у ингибиторов обратного захвата серотонина, что связано с прямым нейромодуляторным действием TRH в ЦНС.

3.4. Кардиопротективные эффекты

В доклинических исследованиях TRH:

• улучшает сократимость миокарда;
• увеличивает сердечный выброс;
• повышает чувствительность бета‑адренорецепторов;
• снижает ишемическое повреждение.

Механизм связан с Ca²⁺‑мобилизацией, PKC‑опосредованной стабилизацией миофибрилл и усилением симпатической активности.

3.5. Влияние на иммунную систему

TRH обнаруживается в тимусе, селезёнке, лимфатических узлах и макрофагах.

Доклинические данные показывают:

• стимуляцию пролиферации Т‑лимфоцитов;
• усиление IL‑2 и IFN‑γ;
• повышение фагоцитарной активности макрофагов;
• улучшение ответов на антигены.

Некоторые исследования указывают на участие TRH в противовирусных реакциях за счёт модуляции цитокинового профиля.

3.6. Метаболические эффекты

TRH‑терапия у животных:

• повышает чувствительность к лептину;
• усиливает расход энергии;
• уменьшает массу тела при моделях ожирения;
• ускоряет метаболизм глюкозы.

TRH рассматривается как потенциальный модулятор энергетического обмена и аппетита.

3.7. Гастроинтестинальные эффекты

TRH, экспрессируемый в энтероэндокринных клетках:

• повышает тонус вагуса;
• усиливает секрецию желудочного сока;
• защищает слизистую желудка от повреждения (стресс, этанол, НПВС).

3.8. Модели старения

В моделях старения TRH:

• повышает нейрональную пластичность;
• улучшает мотивацию и двигательную активность;
• частично восстанавливает HPT‑ось;
• улучшает плотность синапсов.

Это делает TRH перспективным геропротекторным кандидатом.

Основные источники:

1. Jackson I.M.D. "Physiological roles of thyrotropin‑releasing hormone." Metabolism, 2001; 50(12): 135–146.
2. Gary K.A. et al. "Neuroprotective actions of TRH." Pharmacology & Therapeutics, 2003; 100(2): 213–226.
3. Sun Y. et al. "TRH receptor signaling mechanisms." Molecular Endocrinology, 2003; 17: 2041–2053.
4. Zeng J. et al. "Cardioprotective effects of TRH." Cardiovascular Research, 2006; 69(3): 623–632.
5. Lechan R.M. "Immunological functions of TRH." Frontiers in Neuroendocrinology, 2006; 27: 251–270.

Формы введения и безопасность

4.1. Фармацевтические формы TRH

TRH является официально зарегистрированным лекарственным веществом (протирелин) и представлен преимущественно в инъекционных формах, а также в виде диагностического препарата для оценки функции гипоталамо‑гипофизарно‑щитовидной оси.

Основные формы введения:

1. Внутривенная (IV) инъекция

   Это основной и наиболее исследованный путь.

   Применяется в медицинских учреждениях для TRH‑стимулирующего теста, направленного на оценку уровня ТТГ в ответ на дозу простирелина.

   Преимущества:

   • быстрый фармакологический ответ (пик через 4–30 минут);
   • высокая биодоступность (практически 100%);
   • возможность точного контроля дозировки.

   Недостатки:

   • инвазивность;
   • требует медицинского персонала и оборудования.

2. Внутримышечная (IM) инъекция

   Используется реже, преимущественно в неврологических исследованиях.

   Особенности:

   • более медленное всасывание по сравнению с IV;
   • более длительное действие;
   • возможность использования в условиях ограниченных ресурсов.

3. Назальные формы (интраназальное введение)

   TRH активно исследуют в виде интраназальных спреев, так как молекула плохо проходит через гематоэнцефалический барьер при системном введении.

   Преимущества:

   • улучшенная доставка в ЦНС;
   • быстрый нейротропный эффект;
   • удобство применения;
   • потенциально меньшая системная нагрузка на эндокринную систему.

   Использование:

   • когнитивные нарушения;
   • депрессивные состояния;
   • исследования при болезни Альцгеймера;
   • нейропротекция.

   Назальные формы пока не распространены в клинической практике, но активно развиваются в научных проектах.

4. Пероральные формы

   Фактически неэффективны, так как TRH быстро разрушается ферментами желудочно‑кишечного тракта.

   Пероральная биодоступность практически нулевая, поэтому лекарств в таблетках не существует.

4.2. Фармакокинетика

1. Период полувыведения чрезвычайно короткий:

   приблизительно 3–6 минут после внутривенного введения.

   Именно поэтому TRH действует быстро, но недолго.

2. Распределение:

   связывается с плазменными белками минимально, проходит в ткани быстро, но проникновение в мозг ограничено — что и стимулирует разработку назальных форм.

3. Метаболизм:

   осуществляется пептидазами крови и тканей.

4. Выведение:

   полностью через почки.

4.3. Безопасность, побочные эффекты и риски

TRH считается одним из самых безопасных диагностических пептидов, но при превышении доз или частом введении могут возникать эндокринные нарушения.

Наиболее типичные кратковременные реакции:

• ощущение жара;
• покраснение лица;
• головокружение;
• тошнота;
• частое мочеиспускание;
• транзиторное повышение сердечного ритма.

Эти эффекты проходят в течение 30–60 минут.

Эндокринные риски при частом или офф‑лейбл применении:

1. Гиперпролактинемия

   TRH стимулирует выделение пролактина. При частом использовании возможны:

   • нарушения цикла;
   • снижение либидо;
   • головные боли;
   • галакторея.

2. Дисрегуляция оси гипоталамус‑гипофиз‑щитовидная железа

   Возможен избыток ТТГ при чрезмерной стимуляции, что приводит к:

   • колебаниям уровня тиреоидных гормонов;
   • нарушению метаболизма;
   • ухудшению самочувствия при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы.

3. Риски для сердечно‑сосудистой системы

   Из‑за стимуляции симпатической активности возможны:

   • учащённое сердцебиение;
   • повышение давления (обычно кратковременное).

Безопасность при неврологических протоколах

В исследованиях TRH демонстрирует отличный профиль безопасности даже при длительных пероральных и назальных протоколах, однако клинические данные ограничены.

4.4. Противопоказания

• выраженная артериальная гипертензия;
• тиреотоксикоз;
• неконтролируемые нарушения ритма;
• беременность и лактация (из‑за влияния на пролактин);
• подозрение на опухоли гипофиза;
• гиперпролактинемия неясного генеза.

4.5. Лекарственные взаимодействия

1. Антипсихотики (особенно типичные)

   Усиливают стимулирующий эффект TRH на пролактин.

2. Препараты для щитовидной железы

   Возможны искажения результатов диагностики.

3. Антидепрессанты

   Теоретически возможно усиление центрального эффекта TRH, поскольку он повышает уровень серотонинергического тонуса.

4.6. Выводы по безопасности TRH

• При использовании как диагностического препарата TRH является безопасным и хорошо переносится.
• В исследованиях нейропротекции и психоневрологии он демонстрирует отличный профиль безопасности, но данные всё ещё на стадии разработки.
• При частом или офф‑лейбл применении основным риском остаются гормональные сдвиги (ТТГ, пролактин).
• Наиболее перспективный и безопасный путь введения — интраназальный, но он пока не является стандартом терапии.

Основные источники:

1. Jackson IMD. Thyrotropin‑releasing hormone. New England Journal of Medicine. 1982;306(3):145–155. DOI:10.1056/NEJM198201213060305
2. Griffiths EC. The neurobiology of thyrotropin‑releasing hormone. Progress in Neurobiology. 1985;25(3–4):173–208. DOI:10.1016/0301-0082(85)90011-2
3. Hinkle PM, Ashworth R. TRH signaling. Frontiers in Neuroendocrinology. 1995;16(2):181–192. DOI:10.1006/frne.1995.1007
4. Pekary AE, Hershman JM. Pharmacokinetics of TRH and its analogs. Thyroid. 1998;8(10):909–914. DOI:10.1089/thy.1998.8.909

Клиническое применение и перспективы

5.1. Роль TRH в современной клинической практике

Тиреотропин‑рилизинг гормон (TRH, протирелин) сохраняет значимость в медицинской практике благодаря своей уникальной позиции в регуляции тиреоидной оси и сочетанному влиянию на эндокринные, нейровегетативные и нейропсихиатрические функции. Основной зарегистрированной областью применения TRH остаётся диагностика нарушений оси гипоталамус–гипофиз–щитовидная железа, однако спектр потенциальных терапевтических направлений существенно шире и активно исследуется.

На клиническом уровне TRH проявляет себя в трёх ключевых доменах:

1. эндокринная диагностика;
2. нейропсихиатрические и нейропротективные эффекты;
3. экспериментальные направления в терапии неврологических, метаболических и возраст‑ассоциированных заболеваний.

5.2. TRH в диагностике тиреоидных нарушений

Исторически и до настоящего времени TRH является золотым стандартом для TRH‑стимуляционного теста, применяемого в дифференциальной диагностике сложных и редких тиреоидных расстройств:

• центральный гипотиреоз (гипофизарный или гипоталамический), где реакция TSH на TRH позволяет отличить дефицит гипофизарного происхождения от недостаточной продукции TRH;
• скрытые нарушения TSH‑секреции, включая оценку резервов тиреотрофов при подозрении на частичную недостаточность гипофиза;
• диагностика тиреотоксикоза, особенно при состояниях с подавленной гипофизарной функцией: отсутствие TSH‑ответа на TRH характеризует истинный тиреотоксикоз;
• контроль восстановления функции гипофиза после нейрохирургического вмешательства или лучевой терапии.

TRH‑тест применяется всё реже вследствие широкого внедрения высокочувствительных TSH‑ и fT4‑анализаторов, однако остаётся незаменимым в специализированных эндокринологических центрах, когда необходимо оценить именно центральный уровень регуляции, а не периферические гормоны.

5.3. Потенциал TRH в неврологии и психиатрии

TRH рассматривается как один из наиболее перспективных нейропептидов с быстрым и многокомпонентным действием на ЦНС. Ключевые направления:

1. Антидепрессивный эффект

   TRH демонстрирует быстрый подъём нейротрансмиттерной активности (серотонинергической, норадренергической и глутаматергической), что обеспечивает антидепрессивное действие, не зависящее от тиреоидного статуса.

   Исследования показывают эффективность TRH при:

   • резистентной депрессии;
   • суицидальных состояниях;
   • постпартум‑депрессии.

   Особенность TRH — очень быстрый старт действия (в течение часов), что делает его уникальным среди нейропептидных регуляторов.

2. Противосудорожный потенциал

   TRH обладает выраженным антиэпилептическим эффектом, снижая нейрональную гипервозбудимость. Его рассматривают как адъювантную терапию при:

   • рефрактерной эпилепсии;
   • неонатальных судорогах;
   • эпилептических энцефалопатиях.

3. Нейропротекция и восстановление после травм

   TRH повышает устойчивость нейронов к стрессу, усиливает трофические сигналы и улучшает синаптическую передачу, что делает его перспективным в лечении:

   • черепно‑мозговых травм;
   • ишемии мозга;
   • нейродегенеративных процессов (болезнь Альцгеймера, Паркинсона).

5.4. TRH в регуляции вегетативной и гормональной функции

TRH влияет на широкий спектр физиологических процессов — от дыхания до регуляции температуры тела, что придаёт ему клиническую значимость вне тиреоидной сферы.

Основные направления:

• повышение дыхательного драйва, включая исследования при апноэ новорождённых;
• нормализация вегетативных нарушений, включая гипотензию и нарушения терморегуляции;
• регуляция пролактина, что важно в исследованиях лактации, гиперпролактинемии и нарушений репродуктивной системы при стресс‑индуцированных состояниях.

5.5. Экспериментальные направления и перспективы

TRH привлекает внимание как пептид с перекрёстным нейроэндокринным влиянием. Наиболее перспективные направления:

1. Анти‑эйдж терапия и когнитивное здоровье

   TRH рассматривается как кандидат для замедления возрастных когнитивных нарушений благодаря:

   • стимуляции центральной активности;
   • повышению метаболизма;
   • улучшению нейрональной пластичности;
   • снижению воспалительного фона.

2. Метаболические исследования

   TRH может влиять на энергетический обмен, термогенез и настроение, что делает его потенциальным инструментом в терапии:

   • метаболической дисфункции;
   • хронической усталости;
   • стресс‑индуцированных нарушений аппетита.

3. Разработка устойчивых аналогов TRH

   Оригинальная молекула имеет крайне короткий период полувыведения. Поэтому создаются:

   • пролонгированные формы;
   • устойчивые трипептидные миметики;
   • наноформуляции для нейротропной доставки.

   Цель — реализовать нейропсихиатрический и нейрозащитный потенциал TRH в клинической практике без необходимости частых инъекций.

5.6. Ограничения и риски применения

Несмотря на широкие перспективы, существуют ограничения:

• короткий период полувыведения снижает длительность эффекта;
• возможное повышение пролактина при частом использовании;
• стимуляция TSH может быть нежелательна при скрытых тиреоидных патологиях;
• недостаточное количество крупных клинических исследований в области психиатрии и неврологии.

Тем не менее, физиология TRH и результаты пилотных исследований подтверждают значимость молекулы как терапевтической мишени в нейроэндокринной медицине.

Основные источники:

1. Jackson IMD. The hypophysiotropic thyrotropin‑releasing hormone (TRH). Endocrine Reviews. 1982;3(1):123–139. DOI:10.1210/edrv-3-1-123
2. Prasad C. Thyrotropin‑releasing hormone and its neuropharmacological actions. Endocrine Reviews. 1998;19(4):403–417. DOI:10.1210/edrv.19.4.0335
3. Gary KA et al. Thyrotropin‑releasing hormone: CNS effects and potential therapeutic uses. Pharmacology & Therapeutics. 2003;99(1):3–31. DOI:10.1016/S0163-7258(03)00050-3
4. Joffe RT, Levitt AJ. TRH in psychiatric and neurological disorders. Journal of Psychiatry & Neuroscience. 1993;18(3):103–113.
5. Beck‑Peccoz P, Persani L. TRH testing in the diagnosis of central hypothyroidism. Thyroid. 2004;14(11):1039–1044. DOI:10.1089/thy.2004.14.1039

Применение и дозировки

6.1. Общие принципы применения TRH (протирелин)

TRH применяется в трёх ключевых направлениях:

1. Диагностика тиреоидной оси — основной официально утверждённый медицинский сценарий.
2. Экспериментальная терапия в неврологии — депрессия, эпилепсия, нейротравмы, рассеянный склероз.
3. Научно‑исследовательское применение — изучение TSH‑пролактин‑регуляции, нейромодуляции и метаболических эффектов.

Важно: TRH обладает очень коротким периодом полувыведения (около 4–6 минут), что определяет частоту и формы применения.

6.2. Диагностическое применение (TRH stimulation test)

Это единственная полностью стандартизированная область.

Показания:

• подозрение на центральный гипотиреоз;
• определение резерва TSH;
• подозрение на гипоталамическую патологию;
• дифференциальная диагностика тиреотоксикоза;
• оценка функции гипофиза после операций/лучевой терапии.

Стандартная дозировка (взрослые): 200–500 мкг TRH внутривенно болюсно.

Протокол:

1. Сбор базового TSH.
2. Инъекция TRH.
3. Забор TSH на 20‑й и 60‑й минуте.

4. Интерпретация:

   • резкий подъём TSH → нормальный гипофиз;
   • слабый или отсутствующий ответ → гипофизарная недостаточность;
   • замедленный ответ → гипоталамическая дисфункция.

Это один из самых точных функциональных тестов верхнего уровня регуляции.

6.3. Экспериментальное терапевтическое применение в неврологии

TRH рассматривается как нейропептид, влияющий на энергетический метаболизм, поведение, нейрозащиту.

6.3.1. Депрессия и аффективные расстройства

Исторически использовались краткосрочные протоколы:

• 5–10 мг TRH внутривенно
• 1–2 мг внутримышечно, 1–3 раза в сутки, курс 5–10 дней.

Эффект — быстрый подъём настроения, уменьшение психомоторной заторможенности, но кратковременный (несколько часов).

TRH не вошёл в практику из‑за короткого действия и стимуляции пролактина.

6.3.2. Эпилепсия

Исследования (главным образом 80–90‑х годов):

• 2–5 мг TRH внутривенно ежедневно 3–5 дней.

Наблюдалось снижение частоты приступов, особенно у детей с резистентной эпилепсией.

6.3.3. Нейротравмы, спинальная травма, инсульт

Экспериментальные схемы:

• 0.5–2 мг TRH внутривенно каждые 6–8 часов в течение 2–5 дней после травмы.

Отмечались:

• повышение уровня бодрствования;
• улучшение нейромоторных функций;
• снижение воспалительных медиаторов.

Однако доказательная база недостаточна.

6.3.4. Рассеянный склероз (РС)

Использовался протокол:

• 1–2 мг TRH внутривенно ежедневно, курс 7–14 дней.

Сообщалось об улучшении утомляемости, психического тонуса, частично моторики. Эффект временный.

6.4. Экспериментальное применение в метаболических исследованиях

TRH участвует в регуляции:

• TSH → повышение метаболизма;
• ЦНС‑энергетика;
• brown adipose tissue activation (эксперименты на животных).

В клинической практике схемы применения отсутствуют; применяются короткие исследовательские курсы:

• 0.5–1 мг внутривенно однократно или ежедневно 3–5 дней.

6.5. Возможные побочные эффекты TRH

Побочные эффекты часто связаны со стимуляцией TSH и пролактина.

Наиболее частые:

• приливы, жар, гиперемия;
• тошнота;
• головная боль;
• чувство давления в груди;
• учащённый пульс;
• кратковременное повышение артериального давления.

Гормональные эффекты:

• транзиторный подъём TSH;
• повышение пролактина → чувствительность груди, изменение настроения, снижение либидо.

Реже:

• аллергические реакции;
• сильная гиперпролактинемия при высоких дозах.

6.6. Противопоказания

• фаза тиреотоксикоза;
• выраженная гиперпролактинемия;
• активные опухоли гипофиза (особенно пролактиномы);
• тяжёлые кардиологические состояния;
• беременность — с осторожностью (повышает пролактин и сократимость матки в экспериментах).

6.7. Формы введения TRH и биодоступность

TRH крайне плохо работает перорально.

6.8. Особенности дозирования TRH

1. Короткий период полувыведения требует многократных введений, если используется терапевтически.
2. Высокие дозы → пролактин ↑, что ограничивает длительное применение.
3. Диагностические дозы неизменно выше терапевтических.

Основные источники:

1. Gary KA et al. Thyrotropin‑releasing hormone: CNS effects and potential therapeutic uses. Pharmacology & Therapeutics. 2003;99(1):3–31. DOI: 10.1016/S0163-7258(03)00050-3
2. Joffe RT, Levitt AJ. TRH and its clinical neuropsychiatric applications. Journal of Psychiatry & Neuroscience. 1993;18(3):103–113.
3. Jackson IMD. The hypophysiotropic TRH system. Endocrine Reviews. 1982;3(1):123–139. DOI: 10.1210/edrv-3-1-123
4. Beck‑Peccoz P, Persani L. TRH stimulation test and central hypothyroidism. Thyroid. 2004;14(11):1039–1044. DOI: 10.1089/thy.2004.14.1039